La rapamicina y los avances científicos del año 2009

En diciembre solemos hacer balance de lo que ha sido el año. Las revistas científicas más prestigiosas hacen una selección de los avances científicos más relevantes con titulares muy significativos. La revista Science ha publicado The Breakthroughs of 2009 (edición del 18 de diciembre).

La lista de la selección se indica más adelante y, como es habitual en los últimos años, la lista está dominada por descubrimientos en biomedicina, ciencia de materiales, astrofísica y paleontología. Ocultas en estas áreas siempre hay importantes aportaciones de la química. Este año se incluyen: la existencia de agua (¿la molécula másimportante?) en la luna, aplicaciones tecnológicas del grafeno (una macromolécula aromática relacionada con el grafito, formada por una monocapa de carbono puro), estudio del receptor del ácido abscísico (un sesquiterpeno con actividad hormonal en planta), la creación de monopolos magnéticos de titanato de lantánido, y una nueva actividad biológica de rapamicina (rapamycin); de la que tratará este artículo.

La rapamicina es un producto natural aislado de un microorganismo del suelo de la Isla de Pascua (“Rapa Nui”, de ahí su nombre). La rapamicina, junto al FK506 y la ciclosporina, fue una de las moléculas de moda de los años 1980s-1990s y que contribuyeron a crear el área de la biología química (Chemical Biology). La estructura delos tres compuestos se indica en la siguiente figura.

Desde tiempo inmemorial, los cirujanos han pensado en la posibilidad de trasplantar órganos en seres humanos. Durante muchos años, todos los ensayos realizados con animalesc ondujeron al fracaso lo que llevó a pensar que había un factor biológico responsable del rechazo del órgano por el organismo huésped. Alexis Carrell (Premio Nobel de Medicina en 1912) propuso estudiar la relación biológica entre los tejidos del organismo. Se consiguieron grandes avances a través de las investigaciones de Peter B. Medawar y de Frank M. Burnet (Premios Nobel de Medicina en 1960) que, junto a otros investigadores, descubrieron que los anticuerpos y los linfocitos destruyen las células del órgano trasplantado. Estas investigaciones fueron fundamentales en el desarrollo de la inmunología, identificándose dos sistemas defensivos en el organismo: el humoral, basado en la relación antígeno-anticuerpo, y el celular, basado en los linfocitos. A partir de estos estudios y los de Joseph E. Murray y E. Donnall Thomas (Premios Nobel de Medicina en 1990) se empezó a plantear la posibilidad de que el rechazo en los trasplantes podría ser evitado usando fármacos con actividad inmunosupresora. Hasta comienzo de la década de 1970s no había ningún compuesto con esta actividad específica; por lo que basándose en la teoría del antimetabolito (¡una gran idea con una base química sólida!, propuesta y desarrollada por Hitchings y Ellion, Premios Nobel de Medicina en 1988), Thomas empezó a usar antimetabolitos con actividades citostáticas, como azathioprino y metotrexato, como fármacos para evitar el rechazo en trasplantes.

En 1971, investigadores de Sandoz (actualmente una parte de Novartis) aislaron laciclosporina A de un cultivo del microorganismo Trichoderma polysporum (LINK ex PERS.) Rifai (publicado en Helv. Chim. Acta 1976, 59,1075). En principio, los investigadores de Sandoz buscaban compuestos con actividad antibacteriana, pero la ciclosporina A no la tenía. En vez de abandonar el proyecto, se continuó investigando este producto natural (posiblemente atraídos por su interesante y, en aquel momento, novedosa estructura química, ver imagen) y se encontró que tenía actividad inmunosupresora. En 1978 se ensayó como medicamento en trasplante de riñón y en 1983 se empezó a comercializar, abriendo una nueva era en el área de los trasplantes de órgano. Sin embargo, la ciclosporina presenta ciertos inconvenientes (toxicidad, la administración y dosificación tienen que estar estrictamente controladas y aumenta el riesgo de desarrollar cáncer), por lo que la búsqueda de mejores agentes inmunosupresores debía continuar.

En 1987 se aisló el FK506 (por investigadores de Fujisawa Pharmaceutical) de un cultivo de Streptomyces tsukubaensis (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5031). En 1989 se realizaron los ensayos clínicos con resultados espectaculares: era mucho más potente que la ciclosporina A y aunque también podía producir cáncer, este efecto indeseado era mucho menor que en ciclosporina. Este compuesto mereció los calificativos de medicamento “maravilloso” o “milagroso”.

El FK506 es un producto natural con alta complejidad estructural (ver imagen). El trabajo realizado en Fujisawa es un buen ejemplo de investigación moderna en química de productos naturales, dónde el aislamiento de compuestos está guiado por ensayos de bioactividad. En este caso, se estaba buscando actividad inmunosupresora y se dio en la diana. Se aisló un producto natural de estructura compleja con actividad biológica potente, interesante y necesaria para el avance de la humanidad. Con este compuesto (y muchos análogos que se prepararon) se profundizó en diversas áreas entre la química y la biología celular (dando lugar al nacimiento de la biología química moderna, como indicado anteriormente). Se consiguieron avances en:

a) Síntesis orgánica.

b) Química supramolecular, especialmente en el área de las interacciones no covalentes entre ligandos y proteínas.

c) Mecanismo de acción y bioquímica de productos naturales.

d) Identificación de los eventos moleculares responsables de la respuesta inmunológica (inmunología molecular).

e) Identificación de dianas terapéuticas en el área de la inmunología.

f) Diseño y síntesis de fármacos con actividad inmunomoduladora.

g) Profundización en el mecanismo molecular de transducción de señales; un aspecto importantísimo de la biología celular y de organismos, pero poco estudiado a nivel molecular.

Todos estos avances fueron debido a que los químicos y biólogos disponían de una amplia variedad de moléculas para estudiar su efecto biológico y es un ejemplo de una de las grandes aportaciones (casi siempre ignorada o minusvalorada) de la química al desarrollo de la biología: aportamos la herramienta para el estudiode los procesos biológicos. Entre los investigadores responsables de estosavances, hay que destacar principalmente al profesor Stuart L. Schreiber (Harvard University).

La rapamicina, “avance científico en 2009”, fue aislada y caracterizada en 1975 por investigadores de Ayerst Laboratories (actualmente Wyeth) de un cultivo de Streptomyces hygroscopicus (J. Antibiotics 1975, 28, 721, 727). Los ensayos biológicos iniciales indicaban que tenía actividades antifúngicas y antibacterianas débiles (buscado en aquel momento); lo que, en principio, descartaba su utilidad terapéutica. Sin embargo, el aislamiento y actividad biológica de FK506 (12 años después) hizo que se retomase el estudio de la rapamicina como posible agente inmunosupresor debido a la alta similitud estructural entre las dos moléculas (ver imagen). Es interesante observar (búsqueda bibliográfica a través del ISI-WoK, ver la siguiente imagen) que hasta 1991 las publicaciones sobre rapamicina fueron muy escasas, pero ya había alguna publicación sobre la actividad inmunosupresora potencial en 1977 (Can. J Phys. Pharmacol. 1977, 55, 48). En investigaciones posteriores a 1990, se encontró que, efectivamente, la rapamicina es inmunosupresora con muy alta actividad y, además, tiene una gran actividad antiproliferativa lo que le convierte enagente anticancerígeno y, por lo tanto, con mejor perfil terapéutico que elFK506. La rapamicina fue aprobada como medicamento en USA (1999) y en Europa(2000).

De esta manera, los químicos y biólogos tenían tres moléculas (ciclosporina A, FK506 y rapamicina) que son herramientas útiles para estudiar procesos biológicos. Cuando se profundizó en el mecanismo de acción de estos tres compuestos se encontraron bastantes similitudes, pero también diferencias sutiles y, en cierto modo, inesperadas. Estas moléculas se unen, dentro de la célula, a  proteínas receptoras, denominadas conjuntamente como inmunofilinas. El FK506 y la rapamicina se unen a la misma proteína, la FKBP12 (FK-binding proteína) y la ciclosporina A se une a una proteína similar, la ciclofilina. Estas dos proteínas tienen actividad de rotamasa, es decir, son capaces de catalizar la isomerizacióncis-trans de un enlace peptídico de prolina; aunque esta actividad no es la responsable de la actividad inmunosupresora. El complejo inmunosupresor-inmunofilina es el responsablede la actividad biológica.

Una vez formado el complejo, se encontró que el de FK506 y el de ciclosporina A prácticamente comparten el mismo mecanismo molecular de inmunosupresión, inhibiendo la calcineurina, que es una proteína señalizadora necesaria para promover una respuesta inmunológica a través de la activación transcripcional del gen de lainterleuquina-2 (interleukin-2, IL-2).

Por otro lado, el complejo rapamicina-FKB12 actúa por un mecanismo distinto, interaccionando con la proteína mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR interviene en una ruta distinta de transducción de señales, la cual es necesaria para la evolución de la fase G(1) a S del ciclo celular de las células T estimuladas por IL-2.

Lo sorprendente de estos resultados es que dos compuestos muy distintos estructuralmente comparten mecanismo y los dos más parecidos (rapamicina y FK506) actúan por mecanismos muy distintos; lo que es un reflejo de la complejidad y sutileza de los mecanismos de los procesos biológicos, que comienzan con un proceso de reconocimiento molecular entre el anfitrión (una biomacromolécula) y el huésped (una molécula pequeña o una macromolécula).

La lección que se aprende de este tipo de resultados es que aún tenemos que hacer mucha investigación básica para entender la naturaleza.

La rapamicina y la prolongación de la vida.

Uno de los artículo científicos relevantes del año 2009 fue el hallazgo de que la inhibición de la ruta de señalización de señales promovida por TOR extiende lavida en mamíferos (Nature 2009, 460, 392), lo que ya era conocido en invertebrados. En dicho artículo se usa rapamicina como herramienta de trabajo para probar esta hipótesis, realizándose experimentos con ratones; encontrándose un aumento de edad de vida del 14% entre el género femenino y del 9% en el masculino. Se propone que rapamicina puede extender la vida por varios posibles mecanismos, bien evitando la muerte por cáncer o retrasando el envejecimiento o ambos. Con estas investigaciones se abren vías interesantes de investigación sobre el envejecimiento, dónde las moléculas (y la química) deberían jugar un papel fundamental.

Esta noticia publicada en una revista de máximo prestigio debería ser tema de conversación entre la población con interés en vivir más tiempo (¿se acuerdan de la multitud de noticias que generó el Revidox hace unos meses? Se anunció como un producto que retrasaba el envejecimiento y supuso su venta masiva durante semanas, agotándose en todas las farmacias, aunque es un producto de parafarmacia). Es importante recordar que la rapamicina es un agente inmunosupresor, por lo que su administraciónn hace que el organismo sea mucho más susceptible a infecciones.

Lecturas recomendadas.

Natural products as probes of cellular function: Studies of immunophilins. M. K. Rosen y S. L. Schreiber. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 32, 384.

The TOR pathway: A target for cancer therapy. M.-A. Bjornsti y P. J. Houghton. Nature Rev. Cancer 2004,4, 335.

Capítulo dedicado a los inmunosupresores del libro Molecules that Changed the World (Nicolaou y Montagnon, 2008).

Para leer un artículo aparecido en el blog “Un universo invisible bajo los pies”, pinchar aquí.

Avances científicos más relevantes del año 2009 según la revista Science.

1)   Homínido más antiguo (Ardipithecus ramidus), conocido como Ardi.

2)   Detección de púlsares de rayos gamma.

3)   Receptores del ácido abscisico en plantas.

4)   Creación de monopolos dentro de cristales magnéticos (de titanato de holmio o de titanato de disprosio).

5)   La rapamicina es capaz de prolongar la vida de mamíferos (ratones) adultos.

6)   Agua helada en la Luna.

7)   Diversos avances en terapia génica.

8)   Transistores de grafeno.

9)   Reparación del telescopio espacial Hubble.

10)  Láser de rayos X (lo que puede ser muy útil para estudiar la dinámica de las reacciones químicas).

1) ) Ho

Selección dela revista Nature.

La revista Nature (24 de diciembre de 2009) también ha hecho su selección de lo mejor del año (ResearchHighlights), dónde, excepto por Ardi, no hay coincidencia con la elección de Science. Uno de los artículos elegidos (J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2159) es de química, sobre la preparación de compuestos organometálicos capaces de formar estructuras porosas con alta capacidad de absorción de hidrógeno, que serán la base de materiales útiles en la futura economía basada en el hidrógeno. La revista Nature también destaca que la presencia de ciertas bases nucleicas modificadas (derivadas de timinao de citosina) pueden regular la actividad génica (publicado en Science 2009, 324, 930).

Felicitaciones y deseos para el 2010.

Finalmente desearos un buen año 2010, dónde espero que la crisis no afecte demasiado a laciencia española, que seamos capaces de convencer a los ciudadanos de laimportancia de la ciencia e interesar a los jóvenes por esta.

Bernardo Herradón

IQOG-CSIC

herradon@iqog.csic.es